2019博彩娱乐平台·长胖都要男女有别!华人科学家揭示抑制食欲神经元的活性机制

2020-01-08 12:22:19编辑:admin

2019博彩娱乐平台·长胖都要男女有别!华人科学家揭示抑制食欲神经元的活性机制

2019博彩娱乐平台,生理学划分的性别在科学研究中会带来什么影响?

这个问题不应该被忽略。2017年6月,《自然通讯》杂志上的一篇研究指出,雌性小鼠与雄性小鼠的性别差异会影响一半以上的科学研究[1]!从生物医药研究的历史上来看,女性总被认为是缩小版的男性,而基础研究通常也只会选用同一性别的小鼠(往往是为了省事儿),并且“不假思索”地将研究结论推及到另一个性别上。可是,这样做真的“大丈夫”吗?

答案是否定的。雌性与雄性身体结构不同,激素水平不同,代谢能力不同,这些我们都能有亲身体会。但是,如果说,两种性别在神经元层次上有差别,这是不是有点难想象?

在最新的《自然通讯》杂志上, 美国贝勒医学院的徐勇教授带领团队证实了这一点。他们发现,有抑制食欲功能的pomc神经元具有性别差异,雌性在数量和活性上都更有优势,他们还找到了一个对维持这种性别差异非常重要的转录因子——tap63,揭示了它调控pomc神经元的机制。这个结果对于以后肥胖及代谢领域的基础研究和药物研发都会产生很大的影响[2]。

由左至右依次为:徐勇(贝勒医学院副教授)和三位共同第一作者:徐平稳(原贝勒医学院博士后,现伊利诺伊大学芝加哥分校助理教授),王春梅(贝勒医学院讲师),何彦林(贝勒医学博士后)(照片由徐勇教授提供)

pomc神经元位于下丘脑的弓形核,弓形核聚集着大量神经元,可以分为几个群体,其中之一就是神经内分泌神经元,比如pomc神经元和它的搭档agrp神经元。不过在这次的新研究中,徐教授的团队发现,pomc神经元具有明显的性别差异,但是agrp神经元却没有。

pomc的中文名字叫做阿黑皮素原,它是一种由神经元生产的前体多肽,可以被切割产生β-内啡肽和α促黑激素(α-msh),α-msh正是pomc神经元抑制食欲的“直接执行者”。几年前就有研究表明,雌性小鼠的pomc基因表达和被切割产生的蛋白质产物水平都比雄性小鼠更高[3],这次,徐教授不仅验证了这两点,还发现,雌性小鼠下丘脑弓形核中的pomc神经元的数量也明显多于雄性小鼠。

除了数量更多,雌性小鼠pomc神经元的放电频率也更高,放电产生动作电位,是细胞受到刺激产生兴奋性的一个表现。

动作电位的传导

是什么导致了这种性别差异呢?就是我们前面所说的转录因子tap63,它在几年前就被发现具有抵御肥胖的能力[4]。研究人员查询到了tap63在pomc基因的启动子上共有5个结合位点,其中3号位点则是最重要的那个,这样的结合和tap63的过表达就足够激活pomc基因的表达。

既然pomc神经元具有性别差异,雌性小鼠的pomc神经元活性更高,那么它们对食欲的克制能力应该更好,在高脂饮食条件下体重相比雄性小鼠也应该增长的更少。实验证明,确实是这样的。但是,在pomc神经元中特异性敲除了tap63的雌性小鼠却像雄性小鼠一样,在高脂饮食条件下体重迅速增长!也就是说,在pomc神经元中特异性敲除tap63后,体重增长的性别差异消失了!

普通小鼠(control)和tap63敲除小鼠(pomc-tap63 ko)体重增长对比;蓝色为雄性

在统计小鼠食物摄入量时,研究人员发现,敲除组雌性小鼠的摄入量比普通雌性小鼠增加了,而雄性小鼠则不受tap63敲除的影响,摄入量和体重都没有什么变化。

所以tap63到底是如何调节pomc神经元的呢?研究人员给出了几种可能的机制:

tap63的敲除直接降低了雌性小鼠pomc神经元的放电频率和静息膜电位,削弱了雌性小鼠神经元的兴奋性,消除了性别差异;但是tap63的敲除不影响雄性小鼠pomc神经元的这些功能。

普通小鼠(control)和tap63敲除小鼠(pomc-tap63 ko)神经元放电频率对比;蓝色

和γ-氨基丁酸(gaba)有关。gaba是一种抑制性神经递质,对减弱神经元兴奋性起作用,tap63的敲除特异性地抑制了雌性小鼠pomc神经元对gaba的响应。

雌激素受体α(erα)可以激活一部分pomc神经元,在雌性小鼠中产生抑制食欲的效果[5]。erα激动剂可以激活所有erα阳性的pomc神经元,而敲除了tap63后,pomc神经元对erα激动剂的响应明显减弱。所以,erα也至少部分参与了tap63对pomc神经元的调控。

说了这么多,pomc神经元的性别差异对于我们来说有什么用呢?这个问题,徐勇教授向奇点糕阐述了重要的两点。

首先,就像开头提到的,这对于从事基础科研的研究人员来说非常重要,虽然肥胖和代谢调控研究领域一直在强调雌雄差异,但是真正的研究中仍然集中于使用雄性小鼠而很少涉及雌性小鼠。

在这次的新研究中,敲除tap63后,雄性小鼠在体重增长方面基本没有变化,而雌性小鼠变化明显,所以对于一些相关基因的功能研究来说,只专注于雄性小鼠得到的研究结果可能并不全面。如果是做药物靶点筛选的话,可能会错过很多潜在的靶点。徐教授也希望他们的研究结果能再次提醒这个领域的研究人员,注重实验中小鼠性别的均衡选择。

另外就是在将研究结果转化到临床的时候,雄性和雌性在肥胖上的发病机制至少是有部分不同的,那么针对某个机制所开发出的药物在临床上的疗效可能会由于性别不同而产生很大差异,对临床试验的开展和药物的推广都会有一定影响。

参考文献:

[1] karp n a, mason j, beaudet a l, et al. prevalence of sexual dimorphism in mammalian phenotypic traits[j]. nature communications, 2017, 8: 15475.

[2] chunmei wang,et al. tap63 contributes to sexual dimorphism in pomc neuron functions and energy homeostasis[j]. nature communications, 2018; 9 (1)

[3] nohara k, zhang y, waraich r s, et al. early-life exposure to testosterone programs the hypothalamic melanocortin system[j]. endocrinology, 2011, 152(4): 1661-1669.

[4] su x, gi y j, chakravarti d, et al. tap63 is a master transcriptional regulator of lipid and glucose metabolism[j]. cell metabolism, 2012, 16(4): 511-525.

[5] xu y, nedungadi t p, zhu l, et al. distinct hypothalamic neurons mediate estrogenic effects on energy homeostasis and reproduction[j]. cell metabolism, 2011, 14(4): 453-465.